血氨在急危重症中的应用

血氨检测在急危重症领域应用的研究进展

血氨是急诊及危重症医学常关注的血液检测指标之一，因为对肝脏疾病特别是肝性脑病的诊断价值，以及具有检测方便快速、价格低廉等优点而被广泛应用。

在临床工作中常可发现血氨增高除肝性脑病以外还可以提示其他急危重情况。

通过对文献进行检索整理，本文对近10年来国内外的研究报道进行了综述，从血氨的正常代谢、影响因素等角度出发，归纳了血氨对神经系统、循环系统、消化系统、泌尿系统疾病及创伤急危重症的临床应用价值，归纳研究进展并分析探讨，以期为血氨检测在急危重症领域应用提供文献依据。

1 血氨的正常代谢

血氨代谢主要涉及5个器官（组织）：肠、肾、肌、脑和肝。

为了明确高氨血症的临床意义，我们将首先对血氨的正常代谢途径及其意义进行说明。

1.1 血氨的来源

成年人每天产生大约1 000 mmol的氨，其中一部分能够在生物合成中被重新利用，其余部分是无用的，甚至是具有神经毒性的。

血氨的来源主要在肝外组织，最重要的在肾脏及肠道：其中在肾脏，肾小管上皮细胞中的谷氨酰胺酶可将流经肾脏的血液中的谷氨酰胺水解而产生氨，且肾小管细胞中也有少量氨基酸可经酶促脱氨基反应而生成氨，当尿液的pH值较高时，氨可以轻易地被重新吸收进入血液；上述肾脏两种途径生成的氨，一部分被泌入肾小管腔内中和酸性物质，另一部分则扩散入肾静脉而增加血氨。

而在肠道，肠道细菌有脲酶，后者分解尿素可以产生氨；肠道内未被消化的蛋白质腐败可以产生氨；另外，未被吸收的氨基酸经脱氨也可以产生氨。

除此之外，还有其他的产生内源性氨的血氨来源，比如在细胞内氨基酸脱氨基产生的氨，肌肉组织中的各种氨基酸通过嘌呤核苷酸循环的方式脱氨等。

1.2 血氨的清除

肝脏合成尿素是体内清除氨的主要方式，最后大部分随尿液作为尿素与氨一起成为缓冲液排出体外。

肾脏产生的氨在尿液中排泄的比例在不同的生理条件下显著变化，因此尿氨排泄有助于人体的酸碱平衡。

这一过程是通过NH₃/NH₄⁺缓冲对实现的，以下将进行具体分析。

通常说的血氨包含了氨在体内的两种不同的分子存在形式，即NH₃和NH₄⁺。

从化学角度讲，NH₄⁺的pKa约为9.25，其共轭碱为NH₃，它们相对含量由缓冲平衡NH₃ + H⁺→NH₄⁺所决定。

所以，在生理pH（约7.4）条件下，绝大部分以NH₄⁺形式存在，仅有约1.7%是以NH₃的形式存在的。那么这两种不同的氨的分子形式究竟是如何在调节体内酸碱平衡中发挥作用的呢？

如前所述可知，泌NH₄⁺/ NH₃是肾脏调节酸碱平衡的重要途径之一，主要体现在对酸中毒的调节和缓冲效应方面。

NH₄⁺的产生是pH依赖性的，肾近端小管上皮细胞是产生NH₄⁺的主要场所，谷氨酰胺酶水解谷氨酰胺，终产物可以产生2分子的NH₃和2分子HCO₃^-，NH₃脂溶性较好，可扩散入小管液内与细胞内碳酸解离的H⁺结合生成NH₄⁺，通过NH₄⁺-Na⁺交换进入小管腔中，随尿液排出；这一过程中换回的Na⁺与细胞内的HCO₃^-一起通过基底膜的Na⁺-HCO₃^-载体同向转运入血液，这样就实现了泌NH₄⁺/ NH₃同时保碱。

谷氨酰胺酶的活性受pH影响，酸中毒越严重其活性越高，尿氨排泄也越多。

除近端小管上皮细胞以外，远端小管和集合管也有谷氨酰胺酶，因此也具备泌氨能力。

肾小管管周毛细血管弥散入细胞的NH3和细胞代谢产生的NH₃被扩散泌入小管液中，与H⁺结合生成NH₄⁺，随尿液排出。

酸中毒严重时，经磷酸盐缓冲系统后尿液pH下降至4.8左右，作为磷酸盐缓冲系统的补充，肾单位泌NH3作为缓冲中和H⁺，形成NH4⁺随尿液排出帮助维持体内酸碱平衡。

2 血氨升高的影响因素

血氨在健康人体内浓度极低，血氨正常参考值范围为18~72 μmol/L。

病理性升高主要提示严重肝胆损害、上消化道出血、尿毒症等；降低主要见于低蛋白饮食、贫血等。

高氨血症在临床可表现为呕吐、厌食、兴奋、行为性格异常、意识障碍、惊厥、昏迷等表现，主要以神经系统的毒性症状为主。

以下将主要对高氨血症产生的原因进行综述分析。

2.1 来源增多或清除减少

任何原因引起的机体产氨增多或氨的清除减少，都可以引起高氨血症。

2.2 除严重疾病外的其他影响因素

除上述严重疾病导致血氨升高以外，还有其他的影响因素可以导致血氨升高。

一些生理情况也可以引起血氨升高，比如剧烈肌肉活动，进餐后特别是高蛋白饮食后血氨均可升高。

幽门螺旋杆菌感染与肝硬化患者血氨升高的可能存在着相关性，有学者研究表明感染幽门螺旋杆菌的肝硬化患者血氨水平明显高于非幽门螺旋杆菌感染患者，并在模型动物中得到证实。

2014年发表的一项Meta分析纳入了13项相关的前瞻性研究，结果表明对肝硬化患者的幽门螺杆菌根除治疗可能对高氨血症和肝性脑病的治疗具有有利影响，从临床治疗的角度为二者的关系提供了一定的依据。

血氨增高还可见于以下情况：新生儿不明原因的一过性血氨增高，静脉营养支持治疗，顽固性便秘，尿路感染，心衰等。

此外，血氨标本的采集和检测过程也可对血氨检测值产生影响。研究报道，血液放置、红细胞氨游离可使血氨浓度升高。

3 在多种急危重疾病中的应用价值

在临床工作中常可在急诊患者或危重患者血液检查结果中出现血氨增高的现象，又通过对近十年来的文献进行阅读及总结，笔者认为血氨的升高可能对临床多种急危重症有重要的提示意义。

为了总结其规律并为日后的临床应用及相关研究提供依据，对血氨增高研究证据较多的方面进行归纳整理如下。

3.1 神经系统

因为血氨增高最主要可以对脑组织产生毒性作用，因此高氨血症最主要与神经系统疾病相关。

3.1.1 肝性脑病

血氨增高对诊断最重要的提示意义在于肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE），相关研究较多也较充分，国内涉及血氨的研究大多都与HE相关。

研究显示，当血氨≥50 μmol/L时，发生HE的可能性高达92.9%，血氨是急诊精神障碍患者早期鉴别诊断的敏感特异指标，与肝性脑病存在明显的相关性。

肝性脑病的发病机制尚不明确，目前假说有氨中毒假说、血脑屏障异常假说、假性神经递质学说、氨基丁酸增多假说等，以氨中毒假说较为公认。

氨中毒学说的主要机制为，升高的血氨可引发脑水肿，在大脑中，星形胶质细胞是唯一通过谷氨酰胺合成酶代谢氨的细胞，将谷氨酸和NH₃转化为谷氨酰胺；所以当血氨负荷增高时，星形胶质细胞内谷氨酰胺积累成为渗透剂而促进星形胶质细胞肿胀。

此外，高血氨引起的脑对氧化应激、炎症细胞及炎症、细胞因子、细胞膜离子通道等的反应性改变也促进了HE的发生。

水肿伴随着活性氧和氮氧化物（ROS/RNOS）的合成增加，它们影响着多种蛋白质表达及RNA的修饰，从而影响脑功能。

在炎症反应方面，高血氨可削弱中性粒细胞对病原微生物的打击作用；且在血氨升高时，大脑对系统性炎症的刺激非常敏感，并能诱导肝脏中的巨噬细胞能够对肝内细菌降解产物做出反应从而引发肝实质内促炎反应，并将诸如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-8（IL-8）等炎性细胞因子释放到体循环中，产生的内毒素血症和全身性炎症反应能够促进感染的发展并导致隐性和显性HE的表现。

最后，高血氨对脑细胞能量代谢的影响也不容忽视，脑组织能量不足影响脑内兴奋性与抑制性递质的产生及平衡，从而引发昏迷或抽搐等神经症状，其中消耗NADH从而影响线粒体氧化磷酸化、抑制脑细胞三羧酸循环等机制减少了ATP的生成而合成谷氨酰胺增加等因素增加了ATP的消耗是能量代谢失衡的重要机制。

引起HE的常见疾病有重症肝炎、肝硬化、急慢性肝功能衰竭等，在儿童尚可见于瑞氏综合征。

研究推荐，在Glasgow评分小于8时，HE的住院患者应入住ICU，确定并处理诱发因素，具体措施应着重于降低高氨血症和全身炎症反应，白蛋白透析和门体分流术可用于挽救危重难治性患者。

3.1.2 脑水肿及脑疝

血氨急性增高患者出现脑病，可能迅速进展为脑疝。

在急性肝功能衰竭患者，脑水肿及脑疝是发病和死亡的重要原因，并且与血氨水平升高明显具有相关性。

其可能的机制已在前文中分析。

3.1.3 癫痫

目前研究发现，血氨增高对癫痫的鉴别诊断也具有一定的价值。

对于癫痫发作与其他突发短暂意识障碍的鉴别，有临床研究在所纳入的全面性强直-阵挛性发作患者中观察到短暂性血氨增高，但在其他原因引起的短暂意识障碍患者中血氨不增高，表明在出现暂时性意识障碍的患者中检测血氨，可能可以为近期癫痫发作提供依据。

国外研究发现全面性惊厥性癫痫发作后可出现短暂性的高氨血症。

学者通过测定及比较血氨基础值、发作60 min内、发作后24 h的血氨水平，探讨血氨水平在全面性惊厥性癫痫发作、心因性惊厥性非痫性发作或局灶性癫痫发作的鉴别价值；结果发现检测血氨水平是一种很好的鉴别手段，血氨水平≥80 μmol/L可以较为准确地为全面性惊厥性癫痫发作提供证据分类（灵敏度为53.9%，特异度为100%）。

国内尚罕见高氨血症与癫痫相关性的报道。

至于全面性癫痫发作后高氨血症的机制，多认为与突发的剧烈的肌肉运动有关。

3.2 循环系统

血氨对于循环系统疾病的意义主要体现在评估心脏骤停患者预后方面。

一项研究纳入了357例成年院外心脏骤停患者，检测了他们就诊当时的血氨水平，观察高氨血症与心脏骤停患者预后的相关性，以Glasgow-Pittsburgh脑功能分级作为主要结局指标，结果发现高氨血症明显与心脏骤停患者神经系统不良预后相关，血氨界值约为66.4 μmol/L对于预测心脏骤停后神经系统预后具有较好的敏感性和特异性，血氨大于66.4 μmol/L提示心脏骤停后神经系统不良预后可能性大；血氨增高的水平与神经系统不良预后存在更为准确的相关性，当血氨高于约137.5 μmol/L时，阴性预测值是100%。

另一项研究认为血氨值约68.5 μmol/L是院外心脏骤停患者神经系统不良结局的独立预测因素，生物标志物的界值与上述研究基本一致，这项研究还另外观察了低温治疗对院外心脏骤停患者血氨水平的影响，结果依然表明较高的血氨水平与神经系统不良预后相关。

国内对于心脏骤停患者的血氨水平缺乏关注与报道。因此通过对国外相关研究进行综述，认为血氨在心脏骤停中的检测价值主要还是在于评估神经系统预后，至于其他方面的价值仍有待发掘。

3.3 消化系统

急性肝炎、爆发性肝炎、重症肝炎、肝硬化、急性肝衰竭、肝癌、肝肾综合征等多种肝脏疾病均可引起血氨升高，它们也是引起肝性脑病最主要的原发病因，已有较多的研究报道了血氨检测在这些急危重消化系疾病合并脑病中的诊断价值。

因为肝脏合成尿素是体内清除氨的最主要方式，当肝细胞破坏、肝脏正常的解毒功能明显下降时，即可出现血氨升高。

虽然有肝性脑病的患者较无肝性脑病的患者血氨水平偏高，但根据目前的研究，血氨水平的高低与肝脏损伤的严重程度并不呈明显正相关，研究也未能提供各种不同急危重肝病之前血氨水平差异的确切依据。

因此我们认为，在肝脏疾病引起的高氨血症中，血氨对于各种严重肝脏疾病的鉴别价值并不显著。

3.4 泌尿系统

与高氨血症相关的泌尿系统疾病主要是肾功能衰竭。

尿毒症导致特征性的呼吸气味主要是由于其高氨含量所致；尿毒症时潜在的呼吸氨的来源包括：细菌菌群在口咽和呼吸道局部水解尿素产生的氨和通过肺循环血液释放的氨。

如前所述，肾脏既是产氨的脏器，又能排泄血氨，肾功能不全时肾脏失去了对氨代谢平衡的有效调节作用，因此可见高氨血症。

在肝脏疾病晚期合并肾功能不全时血氨升高尤其明显，目前国内外仅有的几项干预血氨水平的治疗性研究主要涉及血液透析治疗和L-鸟氨酸苯乙酸酯治疗等方法。

3.5 创伤

除了对内科系统疾病的诊断、鉴别诊断及治疗提供依据，血氨在外科疾病诊疗中也有一定的价值，研究最多的当属创伤。

近来研究认为，动脉血氨检测可以作为创伤性出血的预后指标。该研究收集了12岁以上腹部钝器伤病例100例，结果观察到失血严重至需要输血或介入止血治疗的患者血氨明显高于不需这些治疗的患者；血氨升高与失血性休克的发生具有较高的相关性；研究者认为血氨升高可能是独立危险信号，可以预测钝性外伤引起的腹腔积血，并认为其原因一方面是肠道细菌产生了更多的可自由扩散的氨，另一方面是出血减少了门静脉肝血流量导致细胞缺氧而削弱了肝脏的解毒能力, 研究以动脉血氨约58.9 μmol/L作为提示腹腔内出血的界值，可供临床参考。

近来另有个案报道提示了高氨血症可以作为外伤性心脏骤停后亚临床癫痫发作的标志物来指导临床治疗，即血氨在外科中除对内出血的预测价值外，尚可提示外伤后的内科危重情况，也可以为临床提供一些借鉴。

4 思考及展望 

4.1 对危重状态（ICU患者）的特殊意义

血氨对于包括常见的肝性脑病在内的许多急危重疾病都具有提示意义，因此认为在ICU的危重患者中检测血氨具有可能尚未被报道或循证证实的特殊价值。

事实上，也有一些研究不特异关注于某种疾病，而是专门分析了ICU患者高氨血症对于患者整体预后或住院率、病死率等的预测价值。

比如2015年的一项临床研究观察了ICU患者非肝性高氨血症（non-hepatic hyperammonemia, NHH）NHH的发生率，发现血氨增高可以早期发生，具有较好的灵敏性，统计分析发现血氨升高与病死率增加、较高的SOFA评分和禁食等因素有关；虽然NHH在危重症患者中的高发机制以及究竟是否有助于判断预后还是它仅仅是疾病进展至危重状态时的伴随现象尚有待考证，但提示应该对危重症患者NHH的关注，从而为潜在的可能危及生命的情况提供一定诊疗依据。

与尿素循环障碍相关的高氨血症是重症监护室（ICU）遇到的潜在致命性脑病的罕见原因。

透析或血滤治疗可能是这种类型的高氨血症的有效治疗手段，国内外已有临床报道。

4.2 与其他指标的联合诊断价值

血氨虽对多种急危重症患者具有诊断提示意义，但单独依靠血氨升高进行诊断必然存在一定的局限性。

比如对于急诊诊断HE，国外就有报道通过小规模临床研究对高血氨独立诊断HE的可靠性提出质疑，认为若在急诊将血氨作为HE的独立预测因子可能导致频繁的误诊。

因此我们有必要结合血氨的诊断意义，探讨发现可靠而迅速的诊断方法。

可能的一条途径即是通过与其他指标进行联合检测。如文献报道，联合检测血氨、血清游离色氨酸及总色氨酸可以提高HE诊断及鉴别诊断的灵敏度、符合率和诊断指数，降低漏诊率。

另外对于院外心脏骤停患者预后的判断，血氨和乳酸水平都能作为独立预测因子，但研究表明，将这两项标志物联合检测可以成为神经系统不良预后的强预测因子，而血氨水平低于121.4 μmol/L且乳酸水平低于12 mmol/L则可能预示着有较良好的结局。

4.3 动静脉血氨的不同之处

部分研究采用动脉血氨而另一部分研究采纳静脉血氨检测。通常建议在安静空腹状态下静脉取血，如果测定值与预期值不一致，可能是因为肌肉、脑组织血氨升高，而静脉血氨清除较快，此时可测动脉血氨进行血氨比较。

但我们尚未找到比较动脉及静脉血氨差异的确切研究证据，因此有待进一步探索。

4.4 优势和局限性

血氨检测具有检测方便及迅速、价格低廉等优点，非常便于临床推广应用。

但也如前所述，它毕竟只是单一的血液检测指标，容易受到疾病以外的其他因素影响。

总体来说，血氨在各种急危重症患者中应用所体现出的敏感性更好，而特异性较差。

综上，血氨指标不可能成为疾病诊断的金标准，其价值主要在于为诊断及鉴别诊断提供借鉴，具有一定的局限性。

这种局限性可以通过与其他血液检测指标或病史、查体或影像学等辅助检查结果相结合，从而对单独血氨检测带来的可能的误诊进行校正，为临床诊治提供更可靠的依据。

5 结语

总体来看，目前关于血氨与急危重症关系的研究还相对较少，特别是国内文献报道极少关注除肝脏损害（包括肝性脑病）以外的高氨血症，比如危重症临床较关注的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）以及脓毒症（sepsis）等严重感染状态下的血氨增高就鲜有报道，目前的报道多局限于肝脏单一器官的感染，因此在许多方面未能解决临床医生的困惑，尚有较大的研究空间。

当然，无论是肝功能衰竭、肝性脑病、癫痫、亦或是心脏骤停，血氨主要的诊断和预测价值还是在于神经系统，这与高氨血症毒性作用的主要靶器官为脑有高度的相关性。

但通过本文综述也可以发现它在创伤、出血、严重感染等临床急诊及危重症的常见疾病方面的诊断价值，因此认为在急危重症领域尤其有必要重新认识和关注血氨的检测意义。

通过帮文综述还可以看到，目前血氨与急危重症相关的研究主要体现为临床研究，且规模较小、病例较少，缺乏大样本的临床观察和基础研究数据；这也是今后研究应当拓展和深入的方向。

引用：马林沁, 吴彩军. 血氨检测在急危重症领域应用的研究进展[J]. 中华急诊医学杂志, 2018, 27(10): 1179-1183.

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